1963年7月31日、岐阜県中津川市で誕生。高校卒業後、歯科技工士の学校へ入学し、職を得るも、「月刊ハロウィン」（朝日ソノラマ）新人漫画賞「楳図賞」の創設をきっかけに、楳図かずお氏に読んでもらいたい一念で投稿。1986年、投稿作『富江』で佳作受賞。本作がデビュー作となり、代表作になる。3年後、歯科技工士を辞め、漫画家業に専念。『道のない街』『首吊り気球』『双一』シリーズ、『死びとの恋わずらい』などの名作を生みだしていく。1998年から「週刊ビッグコミックスピリッツ」（小学館）で『うずまき』の連載を開始。その後も『ギョ』や『潰談』など唯一無二の作品を発表し続ける。
世界で最も権威のある漫画賞のひとつである米国アイズナー賞にて、2019年に『伊藤潤二傑作集10巻 フランケンシュタイン』（英語版）が「最優秀コミカライズ作品賞」を受賞したのを皮切りに、2021年に2部門、2022年と立て続けに同賞を受賞し、通算4度受賞の快挙を遂げる。2023年、仏国アングレーム国際漫画祭にて「特別栄誉賞」、さらに米国サンディエゴ・コミコンでは「インクポット賞」を受賞するなど日本のみならず海外でも高い評価を得ている。